Warum Herzen schwach werden

Wenn bei Herzschwäche der Herzmuskel an Elastizität verliert, liegt das daran, dass ein großes Eiweiß, das Titin, oxidiert wird. Diese molekulare Ursache für Herzinsuffizienz hat ein Forschungsteam unter Federführung der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU) und Beteiligung der Ruhr-Universität Bochum (RUB) herausgefunden.

Im Reagenzglas ist es auch gelungen, die Oxidation des Proteins wieder rückgängig zu machen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler berichten in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) vom 14. September 2020.

Warum die Feder an Elastizität verliert

Der Herzmuskel ist normalerweise sehr elastisch. Das verdankt er dem Eiweiß Titin, mit Abstand dem größten Eiweiß im ganzen menschlichen Körper. Es funktioniert wie eine mechanische Feder: Die Titin-Federn sind quer durch unsere Herzmuskelfasern gespannt. Auf der einen Seite bildet das Eiweiß einen festen Haken, mit dem es in der Mitte der funktionellen Einheit der Muskelfaser, dem Sarkomer, befestigt ist. Auf der anderen Seite befindet sich der elastische Teil, die Feder, die mit den Enden der Sarkomere verbunden ist. So sorgt Titin dafür, dass sich der Herzmuskel ausdehnen und wieder zusammenziehen kann.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz geht diese Elastizität verloren und das Herz wird steifer. Das multidisziplinäre Team der Universitäten Münster, Würzburg, Regensburg, Düsseldorf, Köln, Göttingen und Bochum hat nun erforscht, warum das so ist. Dazu untersuchten die Forscherinnen und Forscher die Herzen von Mäusen mit künstlich herbeigeführter Herzinsuffizienz. Sie konnten nachweisen, dass das Titin bei diesen Tieren verändert ist: Das Eiweiß wird dabei an bestimmten Stellen oxidiert.

„Man könnte sagen, es verrostet“, verdeutlicht Prof. Dr. Lars Leichert von der RUB, dessen Arbeitsgruppe Mikrobielle Biochemie an der Studie beteiligt war.

Vor allem der elastische Teil des Eiweißes ist betroffen

Um genauer zu untersuchen, wo diese Oxidation stattfindet, nutzte das Forschungsteam eine molekulare Sonde, welche die oxidierten Stellen des Eiweißes markiert. Nachdem es das ursprünglich riesige so markierte Titin in kleinere Einheiten zerlegt hatte, konnte es mittels Massenspektrometrie die Sonden ausfindig machen.

„Dabei konnten wir feststellen, dass die Veränderung nicht alle Teile des Eiweißes betrifft, sondern vor allem den elastischen Teil“, erläutert Dr. Nazha Hamdani vom Institut für Physiologie der RUB. Dadurch kann sich die Titin-Feder nicht mehr so gut zusammenziehen und wird insgesamt steifer.

Kennt man nun die molekulare Ursache für Herzinsuffizienz, hat man einen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Medikamenten, die das Titin vor Oxidation schützen oder sogar bereits oxidiertes Titin wieder reduzieren können. „Damit könnte man dem Herzmuskel seine Elastizität wieder zurückgeben“, so das Forschungsteam. Im Reagenzglas klappt das schon: Hier konnten die Forscherinnen und Forscher die oxidierten Stellen des Titins mit Reduktionsmitteln wieder reduzieren.

Originalveröffentlichung

Christine M. Loescher et al.: Regulation of titin-based cardiac stiffness by unfolded domain oxidation (UnDOx), in: PNAS, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2004900117