Neue Einblicke in die Struktur eines Killerproteins

Das Protein Bax ist für den programmierten Zelltod verantwortlich. Weil es seinen Aufenthaltsort wechselt, ist seine Struktur bislang schwer zu bestimmen gewesen.

Neue Einblicke in die Struktur des Proteins Bax haben Forscherinnen und Forscher der Ruhr-Universität Bochum und der Eberhard-Karls-Universität Tübingen erlangt. Das Protein leitet den programmierten Zelltod ein, mit dem der Körper nicht mehr benötigte oder krankhaft veränderte Zellen entsorgt. Da Bax in der Zelle seinen Aufenthaltsort ändert, ist seine Struktur schwer zu untersuchen.

Das Team um Prof. Dr. Enrica Bordignon und Dr. Stephanie Bleicken aus der Bochumer Arbeitsgruppe EPR-Spektroskopie beschreibt neue Erkenntnisse zu Bax in der Zeitschrift Cell Death and Differentiation, online veröffentlicht am 5. September 2018. Die Arbeiten sind im Rahmen des Exzellenzclusters Ruhr Explores Solvation, kurz Resolv, entstanden.

In jeder Sekunde sterben etwa eine Million Zellen im Körper durch programmierten Zelltod, auch Apoptose genannt. Störungen in diesem Mechanismus können lebensbedrohlich sein, etwa Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen auslösen. Eine Gruppe von Proteinen, die Bcl-2-Proteine, zu denen auch Bax gehört, spielen eine entscheidende Rolle bei der Apoptose. „Diese Proteine sind schwer zu untersuchen, weil sie sich von der wässrigen Zellflüssigkeit zur Mitochondrien-Membran bewegen“, erklärt Stephanie Bleicken. „Gerade die aktive Form des membrangebundenen Proteins lässt sich nur mit wenigen Methoden untersuchen.“

Das Team nutzte verschiedene Spektroskopiemethoden, um Bax zu untersuchen. Es erfasste sowohl die Struktur der membrangebundenen Form von Bax als auch dessen Interaktionen mit dem Lösungsmittel, also mit dem Wasser oder den Lipiden. Diese Daten verglichen die Forscherinnen und Forscher dann mit zuvor publizierten Informationen zur Struktur des Proteins und überprüften, welche Ergebnisse miteinander vereinbar sind. „Wir haben alle vorhandenen Strukturmodelle bewertet und das wahrscheinlichste Modell für die Struktur von Bax identifiziert“, resümiert Enrica Bordignon.

Um die Apoptose einzuleiten, erzeugt Bax ein Loch in der Membran der Mitochondrien, welche die Kraftwerke der Zellen darstellen. Mit weiteren Methoden wollen die Bochumer Forscherinnen das Protein künftig direkt an der Membran von isolierten Mitochondrien untersuchen. Außerdem wollen sie die Interaktion von Bax mit den umgebenden Wassermolekülen bei Temperaturen, wie sie im Körper vorkommen, genauer analysieren; die dafür notwendigen Verfahren hat die Gruppe von Enrica Bordignon im Rahmen von Resolv selbst entwickelt.

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft finanzierte die Arbeiten durch das Schwerpunktprogramm 1601 „New Frontiers in Sensitivity in EPR Spectroscopy“, die Projekte Nummer BO 3000/5-1 und INST 130/972-1 FUGG, die Forschergruppe 2036 sowie das Exzellenzcluster Resolv (EXC 1069). Weitere Förderung kam vom Europäischen Forschungsrat (ERC-2012-StG 309966).

Stephanie Bleicken, Tufa E. Assafa, Carolin Stegmueller, Alice Wittig, Ana J. Garcia-Saez, Enrica Bordignon: Topology of active, membrane-embedded Bax in the context of a toroidal pore, in: Cell Death & Differentiation, 2018, DOI: 10.1038/s41418-018-0184-6